SUSPENSIÓN INYECTABLE:

Cada frasco ámpula contiene:

Microesferas liofilizadas
estériles de acetato de
leuprorelina            3.75 mg              7.5 mg        11.25 mg

Ampolleta con diluyente
para inyección               2.0 ml              1.5 mg             2.0 ml

LUCRIN DEPOT^® 3.75 mg y 7.5 mg de administración mensual y LUCRIN DEPOT^® 11.25 mg de administración trimestral, es acetato de leuprorelina, un nonapéptido sintético análogo de la hormona libe­radora de gonadotropina natural (GnRH). El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El acetato de leuprorelina de la suspensión DEPOT^® es una formulación en forma de microesferas liofilizadas estériles. Cuando se mezcla con su diluyente, forma una suspensión que se administra como una inyección intramuscular (I.M.) o subcutánea (S.C.) cada mes (3.75 mg y 7.5 mg), o cada 3 meses (11.25 mg).

LUCRIN DEPOT^® 3.75 mg y 7.5 mg (acetato de leuprorelina microesferas liofilizadas estériles, 3.75 mg y 7.5 mg, de aplicación I.M. o S.C. mensual) está indicado en el tratamiento palia­tivo del cáncer de próstata avanzado. En el tratamiento de la endometriosis por un periodo de 6 meses, como terapia única o como adyuvante de la cirugía. En el tratamiento de los miomas uterinos, por periodos de ­hasta 6 meses; la terapia puede ser preoperatoria a la histerectomía o a la miomectomía, o puede proporcionar alivio sintomático en las mujeres perimenopáusicas que no aceptan la cirugía. En el tratamiento de niños con pubertad precoz central.

LUCRIN DEPOT^® 11.25 mg (acetato de leuprorelina microesferas liofilizadas estériles, 11.25 mg, de aplicación I.M. o S.C. trimestral) está indicado en el tratamien­to paliativo del cáncer de próstata avanzado. En el tratamiento de la endometriosis por un periodo de 6 meses, como terapia única o como adyuvante de la ci­rugía. En el tratamiento de los miomas uterinos, por periodos de hasta 6 meses; la terapia puede ser preoperatoria a la histerectomía o a la miomectomía, o puede proporcionar alivio sintomático en las mujeres perimenopáusicas que no aceptan la cirugía.

En el tratamiento de niños con pubertad precoz central. Para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres pre y post-menopáusicas en quienes está especificada la terapia hormonal.

Farmacodinamia: El acetato de leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropinas cuando se administra sobre una base continua y a dosis terapéuticas. Los estudios tanto en animales, como en humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprorelina resulta en supresión de la esteroidogénesis tanto testicular, como ovárica. Este efecto es reversible al descontinuar la terapia.

La administración de acetato de leuprorelina ha resultado en inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormonodependientes, así como en atrofia de los órganos reproductores.

En humanos, la administración de acetato de leuprorelina resulta en un aumento inicial en los niveles circu­lan­tes de hormona luteinizante (LH) y de hormona fo­lícu­los­timulante (FSH), que lleva a aumentos transitorios en los niveles de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en varones, y estrona y estradiol en mujeres premenopáusicas). Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina resulta en disminución de los niveles tanto de LH y FSH, como de esteroides sexuales. En varones, se reduce la testosterona a niveles de castración o prepuberales.

En mujeres premenopáusicas, los estrógenos se re­ducen a niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes de iniciada la terapia a las dosis recomendadas.

Farmacocinética: El acetato de leuprorelina no es ­activo cuando se administra oralmente. La biodisponibilidad de este agente después de su administración S.C., es comparable a aquella observada después de la administración I.M.

El acetato de leuprorelina tiene una vida ­media plasmática de aproximadamente tres horas.

La biodisponibilidad absoluta de la dosis de 7.5 mg se estima en 90%.

Absorción: Después de la administración única de acetato de leuprorelina en suspensión DEPOT a pacientes con carcinoma prostático, las dosis de 3.75 mg y 7.5 mg por las vías S.C. e I.M. produjeron concentraciones plasmáticas promedio de acetato de leuprorelina al final de un mes de 0.7 ng/ml y 1.0 ng/ml, respectivamente. No hay indicación de acumulación del fármaco. La inyec­ción I.M. de la formu­lación DEPOT (7.5 mg) mostró en un ­estudio producir concentraciones plasmáticas de acetato de leuprorelina al nivel de pacientes varones orquiecto­mizados durante un periodo de un mes. De forma pareci­da, los niveles promedio de acetato de leuprorelina fueron detectables después de cuatro semanas de la administración única de 7.5 mg I.M. de acetato de leuprorelina en suspensión DEPOT en un estudio involucrando a pacientes con carcinoma prostático en estadio D₂.

Se midieron los niveles séricos de acetato de leuprorelina 3.75 mg en 11 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama durante 12 semanas. Los niveles promedio de acetato de leuprorelina estuvieron por arriba de 0.1 ng/ml después de cuatro semanas y permanecieron estables después de la reinyección (a las semanas 8 y 12). No hubo tendencia a acumulación del fármaco.

Después de la administración única de acetato de leuprorelina en suspensión DEPOT de 3 meses 11.25 mg, se observó un rápido aumento en la concentración de acetato de leuprorelina. Se observó una concentración plasmática pico promedio de 21.82 (± 11.24) ng/ml tres horas después de la inyección. El acetato de leuprorelina alcanza los niveles estables (plateau) dentro de los 7 a 14 días después de la inyección. A la semana cuatro, se notó una concentración plasmática promedio de acetato de leuprorelina de 0.26 (± 0.10) ng/ml. Después declinó a una concentración plasmática promedio de 0.17 (± 0.08) ng/ml, a la semana 12.

Después de la inyección única de la formulación trimestral de la suspensión DEPOT de acetato de leuprorelina de 11.25 mg a sujetos femeninos, se observó una concentración plasmática promedio de 36.3 ng/ml a las 4 horas. Leuprorelina parece liberarse a una velocidad constante después del establecimiento de los niveles en estado estable durante la tercera semana después de la dosis y entonces el nivel promedio declina gradualmente hasta casi el nivel inferior de detección a las 12 ­semanas. La concentración promedio de leuprorelina (± desviación estándar) durante las semanas 3 a la 13 fue de 0.23 ± 0.09 ng/ml. Sin embargo, el acetato de leuprorelina inalterado y el metabolito inactivo principal no pudo distinguirse mediante el ensayo utilizado en el es­tudio. El importante aumento inicial, seguido de rápida declinación hacia el nivel de estado estable, se parece al patrón de liberación visto con la formulación mensual.

Distribución: El volumen de distribución promedio en estado estable del acetato de leuprorelina después de la adminis­tración en bolo I.V. a voluntarios sanos varones es de 271. La unión a proteínas humanas in vitro varía de 43 a 49%.

Metabolismo: En voluntarios sanos, un bolo de 1 mg de leuprorelina administrado I.V., revela que la depuración sistémica promedio es de 7.6 l/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas, basado en un modelo de 2 compartimentos.

Los estudios en animales han mostrado que el acetato de leuprorelina marcado con ¹⁴C se metaboliza hacia péptidos más pequeños inactivos, un pentapéptido (metabolito I), dos tripéptidos (metabolitos II y III) y un dipéptido (metabolito IV). Estos fragmentos pueden metabolizarse aún más.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata, a los que se les administró suspensión DEPOT de acetato de leuprorelina, alcanzaron su concentración máxima dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% del pico de la concentración del fármaco inalterado. Una semana después de la dosis, las concentraciones plasmáticas promedio de M-l fueron aproximadamente 20% de las concentraciones promedio del acetato de leuprorelina.

Excreción: Después de la administración de acetato de leuprorelina en suspensión DEPOT de 3.75 mg a tres pacientes, menos de 5% de la dosis se recuperó en ­orina en forma de fármaco inalterado y de metabolito M-l, después de 27 días.

Poblaciones especiales: No se ha determinado la farmacocinética del fármaco en pacientes con alteraciones hepáticas y renales.

 LUCRIN DEPOT^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de leuprorelina o nonapéptidos parecidos, o a cualquiera de sus excipientes. Se han reportado casos aislados de anafilaxia con la formu­lación del acetato de leuprorelina suspensión DEPOT, de administración mensual.

LUCRIN DEPOT^® está contraindicado en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento. La administración del fármaco el día 6 del embarazo en conejas, de las dosis de prueba de 0.00024, 0.0024 y 0.024 mg/kg (1/600 a 1/6 la dosis humana), produjo anormalidades fetales mayores relacionadas a la dosis.

Estudios parecidos en ratas no demostraron aumento en las malformaciones fetales. Hubo aumento de la mortalidad fetal y disminución del peso fetal con las dos dosis mayores del acetato de leuprorelina en conejas y con la dosis más alta en ratas. Los efectos en la mortalidad fetal son consecuencia lógica de las alteraciones en los niveles hormonales producidas por el medicamento. De esta forma, si se administra el medicamento durante el embarazo, existe la posibilidad de que pueda ocurrir aborto espontáneo.

No debe administrarse acetato de leuprorelina a pacientes con sangrado vaginal no diagnosticado.

Densidad mineral ósea: Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipo­estrogénico. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después de suspender el acetato de leuprorelina.

Cáncer de próstata: Deben observarse cercanamente a los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/u obstrucción de las vías urinarias durante las primeras semanas de tratamiento (véase Advertencias y Reac­ciones secundarias y adversas).

Los pacientes con alergia conocida al alcohol bencílico, un ingrediente del vehículo del fármaco, pueden presentar síntomas de hipersensibilidad, habitualmente locales, en forma de eritema e induración en el sitio de inyección.

Endometriosis/miomatosis uterina: Ya que la pérdida ósea puede anticiparse como parte de la menopausia natural, también puede esperarse que ocurra durante un estado hipoestrogénico inducido médicamente. Se ha encontrado que la pérdida ósea es reversible después de completar un curso de acetato de leuprorelina de seis meses. No hay datos disponibles de mujeres que hayan recibido el medicamento por un periodo más largo.

LUCRIN DEPOT^® está contraindicado en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras reciben el medicamento (véase Contraindicaciones). No se sabe si el acetato de leuprorelina se excreta en la leche humana. De esta forma, debe administrarse con precaución a una madre lactando.

Cáncer de próstata: En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentan por arriba del valor basal durante la primera semana, disminuyendo de ahí en adelante a, o por debajo de los niveles basales al final de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de los signos y sín­tomas durante las primeras semanas de tratamiento es una preocupación en pacientes con metástasis vertebrales y/u obstrucción urinaria o hematuria que, si se ­agravan, pueden llevar a problemas neurológicos como debilidad temporal y/o parestesias de los miembros pélvicos o empeoramiento de la sintomatología urinaria (véase Advertencias en Precauciones generales). En un estudio clínico con la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina, se reportaron las siguientes reacciones adversas teniendo una posible o probable relación con el fármaco, a criterio del médico tratante, en ³ 5% de los pacientes. A menudo, es difícil evaluar la causalidad en el paciente con cáncer de próstata metastásico. Se excluyen las reacciones consideradas no relacionadas al medicamento.

Sistema cardiovascular: Edema (12.5%).

Sistema gastrointestinal: Náusea/vómito (5.4%).

Sistema endocrino: Disminución del volumen testicu­lar (5.4%), bochornos/sudación (58.9%) y disfunción eréctil (5.4%) (efectos fisiológicos de la testosterona disminuida).

SNC y periférico: Dolor generalizado (7.1%).

Sistema respiratorio: Disnea (5.4%).

Misceláneo: Astenia (5.4%), hipoestesia.

En el mismo estudio, las siguientes reacciones adversas se reportaron en < 5% de los pacientes que recibieron la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina:

Sistema cardiovascular: Angina y arritmias car­diacas.

Sistema gastrointestinal: Anorexia y diarrea.

Sistema endocrino: Ginecomastia y disminución de la libido.

Sistema musculosquelético: Dolor óseo y mialgias; SNC y periférico: parestesias e insomnio.

Sistema respiratorio: Hemoptisis.

Sistema tegumentario: Dermatitis, reacciones cutáneas locales y crecimiento del cabello.

Sistema urogenital: Disuria, frecuencia/urgencia urinarias, hematuria y dolor testicular.

Misceláneo: Diabetes, fiebre/escalofríos, nódulo faríngeo indurado y ganancia de peso.

La tabla siguiente resume los resultados de un estudio abierto y comparativo, que se llevó a cabo para determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de las suspensiones DEPOT mensual y trimestral del acetato de leuprorelina.

Los eventos adversos se mencionaron por lo menos una vez por ³ 10% de las pacientes, en cualquiera de los dos grupos de tratamiento.

Endometriosis/miomatosis uterina: Los niveles de estradiol pueden aumentar durante las primeras semanas después de la inyección, pero después declinan a niveles post-menopáusicos. Este aumento transitorio del estradiol puede asociarse a empeoramiento de los signos y síntomas (véase Advertencias en Precauciones generales).

La formulación mensual del leuprorelina DEPOT 3.75 mg se utilizó en estudios clínicos controlados que inclu-
yeron 166 pacientes con endometriosis y 166 pacientes con miomatosis uterina.

Los eventos adversos reportados en ³ 5% de las pacientes en cualquiera de las poblaciones y evaluados como potencialmente relacionados con el fármaco, ­fueron:

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En estos mismo estudios, los síntomas siguientes que se reportaron en < 2% de los pacientes fueron:

Cuerpo como un todo: Olor corporal, síndrome gripal y reacciones en el sitio de inyección.

Sistema cardiovascular: Palpitaciones, síncope y taquicardia.

Sistema digestivo: Cambios en el apetito, boca seca y sed.

Sistema endocrino: Efectos parecidos a los ­andró-genos.

Sistemas hemático y linfático: Equimosis y linfadenopatía.

Sistema nervioso: Ansiedad, insomnio/alteraciones del sueño*, delirios* y alteraciones de la memoria.

Sistema respiratorio: Rinitis.

Piel y anexos: Alopecia, alteraciones del cabello y alteraciones de las uñas.

Órganos de los sentidos: Conjuntivitis, alteraciones oftalmológicas y alteraciones en el sentido del gusto*.

Sistema urogenital: Disuria, galactorrea* y altera­ciones menstruales (* = efectos fisiológicos del medicamento).

En un estudio controlado en donde se utilizó la formulación DEPOT mensual de leuprorelina, las pacientes diagnosticadas con miomas uterinos recibieron una dosis mayor (7.5 mg). Los eventos vistos con esta dosis consi­derados relacionados con el fármaco, que no se observaron con la dosis menor, incluyeron glositis, hiperestesia, galactorrea, pielonefritis y alteraciones urinarias. Generalmente, se observó una incidencia más elevada de efectos de hipoestrogenismo con la dosis mayor.

En un estudio de farmacocinética involucrando a 20 mujeres sanas que recibieron leuprorelina trimestral 11.25 mg, se reporataron unos cuantos eventos adversos que no se habían reportado previamente, estos incluyeron edema, agitación, laringitis y otalgia.

Endometriosis: En dos estudios clínicos tratando endometriosis, uno comparando la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina con danazol y el otro con ­placebo, las siguientes reacciones adversas se reportaron relacio­nadas posible o probablemente con los medicamentos en estudio, a criterio del médico tratante, en ³ 5% de los pacientes. Se excluyen las reacciones consideradas no relacionadas al medicamento.

Sistema cardiovascular: Edema (7%).

Sistema gastrointestinal: Náusea/vómito (13%) y alteraciones gas­trointestinales (7%).

Sistema endocrino: Bochornos/sudación (84%), cambios/hipersensibilidad/dolor en mamas (6%), dismi­nución de la libido (11%) (efectos fisiológicos de los es­trógenos disminuidos); efectos parecidos a los andrógenos (13%): acné (10%).

Sistema musculosquelético: Alteraciones articulares (14%) (efecto fisiológico de los estrógenos dismi­nuidos).

SNC y periférico: Depresión/labilidad emocional (22%), cefalea (32%) (efectos fisiológicos de los estrógenos disminuidos), mareo (11%), dolor generalizado (19%), alteraciones neuromusculares (7%), nerviosismo (5%) (efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos) y parestesias (7%).

Sistema tegumentario: Reacciones cutáneas (10%).

Sistema urogenital: Vaginitis (28%) (efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos).

Misceláneo: Pérdida/ganancia de peso (13%) y as­tenia (3%).

En los mismos estudios, las siguientes reacciones adver­sas se reportaron en < 5% de los pacientes que recibieron la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina.

Sistema cardiovascular: Palpitaciones, síncope y taquicardia.

Sistema gastrointestinal: Boca seca, sed y cambios en el apetito.

SNC y periférico: Ansiedad, alteraciones de la personalidad, alteraciones de la memoria y delirios.

Sistema tegumentario: Equimosis, alopecia y alteraciones del cabello.

Sistema urogenital: Disuria y galactorrea.

Misceláneo: Alteraciones oftalmológicas y linfadenopatía.

Miomatosis uterina: En tres estudios clínicos sobre el tratamiento de miomas uterinos, las siguientes reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con el fármaco, a criterio del médico tratante, en ³ 5% de los pacientes. Se excluyen las reacciones conside­radas no relacionadas al medicamento.

Sistema cardiovascular: Edema (11.1%).

Sistema gastrointestinal: Náusea/vómito (7.9%).

Sistema endocrino: Bochornos/sudación (82.5%) (efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos).

Sistema musculosquelético: Alteraciones articu­lares (14.3%) (efecto fisiológico de los estrógenos ­disminuidos).

SNC y periférico: Cefalea (25.4%), depresión/labilidad emocional (12.7%) (efectos fisiológicos de los estrógenos disminuidos) y dolor generalizado (7.9%).

Sistema tegumentario: Reacciones cutáneas locales (7.9%).

Sistema urogenital: Vaginitis (14.3%) (efecto fisiológico de los estrógenos disminuidos).

Misceláneo: Astenia (12.7%).

En los mismos estudios, las siguientes reacciones adversas se reportaron en < 5% de los pacientes que reci­bieron la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina.

Sistema gastrointestinal: Constipación, diarrea, boca seca, aumento del apetito y flatulencia.

Sistema endocrino: Disminución de la libido y dolor en mamas.

Sistema musculosquelético: Mialgias e hipertonía.

SNC y periférico: Nerviosismo y parestesias.

Sistema tegumentario: Alteraciones de las uñas.

Misceláneo: Pérdida/ganancia de peso, alteraciones en el sentido del gusto, síndrome gripal y olor vaginal.

Cáncer de mama: En un estudio comparativo que incluyó dos de las suspensiones DEPOT del acetato de leuprorelina 3.75 mg (mensual) y 11.25 mg (trimestral), así como tamoxifén, los siguientes eventos adversos se consideraron por lo menos posiblemente relacionados al acetato de leuprorelina en ³ 10% de las pacientes, en cualquiera
de los grupos de tratamiento en pre y perimenopausia.

En un estudio pivote comparando la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina 11.25 mg (trimestral) contra la quimioterapia CMF en pacientes con cáncer de mama pre y perimenopáusicas, los siguientes eventos adversos se consideraron por lo menos posiblemente relacionados a cualquiera de los grupos de tratamiento.

Cambios en la densidad ósea: En estudios controlados, las pacientes con endometriosis (seis meses de tratamiento) o miomatosis uterina (tres meses de tratamiento) se trataton con acetato de leuprorelina DEPOT 3.75 mg.

En las pacientes con endometriosis, la densidad ósea vertebral, determinada mediante absorciometría de ­rayos X (DEXA, por sus siglas en inglés) disminuyó en un promedio de 3.9% a los 6 meses, comparada con el valor pretratamiento. Para aquellas pacientes que se evaluaron seis o 12 meses después de la descontinuación del tratamiento, la densidad ósea promedio regresó aproximadamente a 2% del valor pretratamiento.

Cuando el acetato de leuprorelina DEPOT 3.75 mg se administró durante tres meses en las pacientes con miomatosis ute­rina, la densidad mineral ósea trabecular vertebral se ­evaluó mediante radiografía digital cuantitativa (QDR, por sus siglas en inglés), y reveló una disminución promedio de 2.7%, comparada con la línea basal. Seis me­ses después de discontinuar la terapia, se observó una tendencia hacia la recuperación.

Pubertad precoz: La presencia de exacerbaciones potenciales de los signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son la principal preocupación de los pacientes con pubertad precoz central que progresa rápidamente.

En dos estudios de niños con publertad precoz central, en 2% o más de los pacientes que recibieron el fármaco, se reportaron las siguientes reacciones adversas que tuvieron una relación posible o probable con el fár­maco, según lo declaró el médico tratante. Las reacciones consideradas como no relacionadas con el fármaco fueron excluidas.

En estos mismos estudios, las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en menos de 2% de los pacientes.

Cuerpo como un todo: Olor corporal, fiebre, dolor de ca­beza, infección.

Sistema cardiovascular: Síncope, vasodilatación.

Sistema gastrointestinal: Disfagia, gingivitis, náusea/vómito.

Sistema endocrino: Madurez sexual acelerada.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: Ede­ma periférico, ganancia de peso.

Sistema nervioso: Labilidad emocional, nerviosismo, alteración de la perso­nalidad, insomnio.

Sistema respiratorio: Epitáxis.

Sistema intergumentario: Alopecia, estría dérmica.

Sis­tema uroge­nital: Alteración del cérvix, alteraciones de las mamas/ginecomastía, incontinencia urinaria.

Vigilancia post-comercialización: Los siguientes eventos adversos se han observado con las formulaciones de LUCRIN DEPOT^®. Ya que el acetato de leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto, distintas po­blaciones de pacientes, algunos de estos eventos adver­sos pueden no aplicar a todos los pacientes. Para una mayoría de estos eventos adversos, no se han establecido una causa o relación de efecto.

Cuerpo como un todo: Crecimiento del abdomen, as­tenia, escalofríos, fiebre, dolor general, cefalea, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, protuberancia (hueso temporal) e ictericia.

Cardiovascular: Angina, bradicardia, arritmia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, cambios en el EKG/isquemia, hipertensión, hipotensión, estertores, infarto del miocardio, flebitis, embolia pulmonar, EVC, síncope/desmayo, taquicardia, trombosis, isquemia cerebral transitoria y venas varicosas.

Digestivo: Constipación, diarrea, sequedad de boca, úlcera duodenal, disfagia, sangrado gastrointestinal, alte­raciones gastrointestinales, disfunción hepática, aumento del apetito, náusea, úlcera péptica, pólipos rectales, sed y vómito.

Endocrino: Diabetes y crecimiento de la tiroides.

Hemático/linfático: Equimosis y linfaedema.

Metabólico y nutricional: Deshidratación y edema.

Incremento del BUN, calcio, creatina, hiperlipidemia (colesterol total, LDL, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglucemia, hipoproteinemia, hipocaliemia e incremento de ácido úrico y bilirrubina.

Musculosquelético: Espondilosis anquilosante, alteraciones articulares, dolor articular, mialgia, fibrosis pélvica, fractura de columna, parálisis y síntomas parecidos a la tenosinovitis.

Nervioso: Ansiedad, delirios, depresión, mareo, hipoestesia, insomnio, letargo, aumento de la libido, aturdimien­to, alteraciones de la memoria, cambios del humor, nerviosismo, alteraciones neuromusculares, entumecimiento, parestesias, neuropatía periférica y alteraciones del ­sueño.

Respiratorio: Tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, derrame pleural, frote pleural, neumonía, fibrosis pulmonar, infiltrados pulmonares, alteraciones respiratorias y congestión de senos paranasales.

Piel y anexos: Carcinoma de piel/pabellón auricular, dermatitis, piel seca, crecimiento del cabello, pérdida del cabello, nódulo endurecido en la faringe, pigmentación, prurito, rash, lesiones cutáneas y urticaria.

Órganos de los sentidos: Visión anormal, ambliopía, visión borrosa, ojos secos, alteraciones en la audición, alteraciones oftalmológicas, alteraciones en el sentido del gusto y acúfenos.

Urogenital: Espasmos vesicales, dolor en mamas, hipersensibilidad de mamas, ginecomastia, hematuria, edema peneano, alteraciones peneanas, dolor prostático, atrofia testicular, dolor testicular, disminución del tamaño testicular, alteraciones urinarias, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección de las vías uri­narias y urgencia urinaria.

Se han reportado casos aislados de anafilaxia.

Las reacciones en el sitio de la inyección incluyen dolor, inflamación, abscesos estériles, induración y hema­toma.

Ha habido muy raros reportes de ideación e intento sui­cidas.

Como con otros agentes de la clase, se han reportado casos muy raros de evento vascular cerebral (EVC) hipofisiario después de la administración inicial en pacientes con adenoma hipofisiario.

 No se han llevado a cabo estudios de interacción fármaco-fármaco basados en farmacocinética con la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente mediante peptidasas y no a través de las enzimas del citocromo P-450 como se documentó en los estudios específicos, y a que el fármaco se une a proteínas plasmáticas en sólo apro­ximadamente 46%, no se espera que ocurran interac­ciones medicamentosas.

 Como es de esperar, el inducir un estado de menopausia temporal puede ocasionar cambios en la relación HDL/LDL.

Se han observado elevaciones aisladas de transaminasas. Las pruebas diagnósticas de la función del eje hipotálamo-hipófisis-ovario o testículo están alteradas durante el tratamiento. Se han observado también elevaciones de los triglicéridos.

Carcinogénesis e infertilidad: En un estudio relizado en ratas y ratones a dos años para valorar la car­cinogenicidad, se observó aumento de la hiperplasia hipofisiaria benigna y de los adenomas hipofisiarios benignos a los 24 meses de administración de dosis ­altas (0.6 a 4.0 mg/kg), por vía subcutánea. Hubo una elevación significativa, mas no relacionada a la dosis de los adenomas de células de islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testicu­lares en machos (incidencia más elevada en los grupos de dosis bajas). No se observaron anormalidades hipo­fisiarias en ratones a dosis tan elevadas como 60 mg/kg, durante 2 años. En pacientes que se han tratado con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día, y hasta por dos años con do-sis tan elevadas como 20 mg/día, no se han demostrado anormalidades hipofisiarias.

Mutagenicidad: Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina utilizando sistemas tanto bacterianos como mamíferos. Estos estudios no proveen evidencia de potencial mutagénico.

Teratogenicidad: Se ha evaluado la teratogenicidad del acetato de leuprorelina y de análogos parecidos en ratas y conejas. Ratas preñadas recibieron inyecciones S.C. de solución salina o 1, 3 ó 10 µg/kg de acetato de leuprorelina, los días 6 y 15 de gestación.

Los animales en los grupos de dosis más altas tuvieron un aumento del cuádruple en resorción fetal, mientras que los animales de control y aquellos en los grupos de dosis más bajas, tuvieron una incidencia parecida. ­Todos los fetos sobrevivientes fueron normales. Las conejas embarazadas recibieron dosis diarias de inyecciones S.C. de solución salina o 0.1, 0.3 ó 1.0 µg/kg, los días 6 y 18 de gestación. Los animales que recibieron el fármaco tuvieron una incidencia mayor de resorción fetal que los animales de control, pero todos los fetos ­sobrevivientes fueron normales. El acetato de leuprorelina es en­tonces embriotóxico, mas no teratogé­nico.

Estudios tanto clínicos, como farmacológicos en adultos con acetato de leuprorelina y análogos parecidos, han demostrado reversibilidad completa de la supresión de la fertilidad cuando el fármaco se descontinúa, por periodos de hasta 24 semanas.

En general: La suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina debe administrarse bajo la supervisión del médico. Tal como con otros medicamentos administrados mediante inyección debe variarse periódicamente el sitio de aplicación. Aunque se ha mostrado que la solución es estable durante 24 horas después de su reconstitución, ya que el producto no contiene conservadores, la suspensión debe desecharse si no se utiliza inmediatamente.

Preparación para la administración: Las microesferas liofilizadas deben reconstituirse y administrarse mensual o trimestralmente como una sola inyección intramuscular o subcutánea. Léase el instructivo de aplicación incluido en la caja.

La dosis recomendada de LUCRIN DEPOT^® mensual (3.75 mg) para el tratamiento de cáncer de próstata, miomatosis uterina y endometriosis, es de 3.75 mg al mes. Para el cáncer de próstata podría usarse 7.5 mg al mes.

Para el tratamiento de la pubertad precoz central, la dosis de la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina (LUCRIN DEPOT^®) debe individualizarse en cada paciente. La dosis se basa en un índice de mg del medicamento por kg de peso del paciente.

Para cada forma de dosificación, después de uno o dos meses de iniciada la terapia o de ajustar la dosis, el paciente debe monitorearse mediante una prueba de estimulación con GnRH, esteroides sexuales y estadiaje de Tanner, para confirmar la adecuada regulación a la baja. Las determinaciones del avance de la edad ósea deben monitorearse cada 6 a 12 meses. La dosis debe ­ajustarse a la alza hasta que se documente falta de progresión de la condición, ya sea clínicamente y/o mediante parámetros de laboratorio.

La primera dosis encontrada que resulte en adecuada regulación a la baja puede mantenerse probablemente durante toda la duración de la terapia en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, no hay suficientes datos para guiar el ajuste de dosis conforme los pacientes se mueven hacia categorías más altas después de co­menzar la terapia a edades mucho muy tempranas, a dosis ­bajas. Se recomienda que la adecuada regulación a la baja se verifique en los pacientes cuyo peso aumenta significativamente durante el tratamiento.

La descontinuación de la suspensión DEPOT del acetato de leuprorelina (LUCRIN DEPOT^®) debe considerarse antes de las edades de 11 años en niñas, y de 12 años en niños.

Guía de administración:

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada de LUCRIN DEPOT^® es de 0.3 mg/kg durante cuatro semanas (mínimo 7.5 mg), administrados I.M. o S.C.

La dosis inicial se calcula con base en el peso del paciente como sigue:

Nota: Cuando se requiere de dos inyecciones para alcanzar la dosis total deseada, deben administrarse al mismo tiempo.

Dosis de mantenimiento: Si no se alcanza la regulación a la baja total, la dosis debe ajustarse al alza en aumentos de 3.75 mg, cada cuatro semanas. Esta dosis se considerará la dosis de mantenimiento.

La dosis recomendada de LUCRIN DEPOT^® trimestral, para el tratamiento de cáncer de próstata, miomatosis uterina, endometriosis y cáncer de mama es de 11.25 mg, administrados como una inyección única intramuscu­lar o subcutánea, cada tres meses.

Para el tratamiento de la pubertad precoz central, la ­dosis de mantenimiento recomendada de LUCRIN DEPOT^® trimestral es de 11.25 mg, administrados como una inyec­ción única intramuscular o subcutánea, cada tres meses.

 En ratas, la administración S.C. de 250 a 500 veces la dosis humana recomendada, expresada con base en el peso corporal, resultó en disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de inyección. Actualmente, no hay evidencia de que haya una contraparte clínica de este fenómeno. En los primeros estudios clínicos, la administración de acetato de leuprorelina a dosis tan altas como 20 mg/día, hasta por 2 años, no causó efectos adversos diferentes de los observados con la dosis de 1 mg/día. En casos de sobredosis, los pacientes deben monitorearse cercanamente y el manejo debe ser sintomático y de apoyo.

LUCRIN DEPOT^® 3.75 mg (aplicación mensual): El empaque completo contiene: frasco ámpula de 3.75 mg de acetato de leuprorelina liofilizado, una ampolleta con
2 ml de diluyente, aguja estéril calibre 22, dos torundas con alcohol, un manual y un instructivo para su aplicación.

LUCRIN DEPOT 11.25 mg (aplicación trimestral): El empaque completo contiene: frasco ámpula de 11.25 mg de acetato de leuprorelina liofilizado, una ampolleta con
2 ml de diluyente, aguja estéril calibre 22, dos to­rundas con alcohol, un manual y un instructivo para su aplicación.

Para la reconstitución del polvo de LUCRIN DEPOT^® 3.75?mg y LUCRIN DEPOT^®, 11.25 mg, no se debe usar otro diluyente diferente al que se encuentra en el empaque.

 Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 25°C.

Léase instructivo anexo. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica.
No se administre si el cierre ha sido violado.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO,
S. A. de C. V.

Reg. Núm. 468M90, SSA IV

DEAR-06350122070109/RM2007

Cáncer de próstata: Pueden desarrollarse ocasionalmente empeoramiento de la sintomatología, u ocurrencia de signos y síntomas de cáncer de próstata durante las primeras semanas de tratamiento con acetato de leuprorelina suspensión DEPOT. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal de dolor óseo, que puede manejarse sintomáticamente. Como con todos los agonistas GnRH se han observado casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, puede considerarse el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de leuprorelina (LUCRIN^® Solución 5 mg/1 ml) durante las primeras dos semanas, para facilitar la suspensión del tratamiento.

Endometriosis/miomatosis uterina: Durante la fase temprana del tratamiento, se elevan los esteroides se­xuales por arriba de la línea basal, debido al efecto fisiológico del medicamento. Por consiguiente, puede observarse un aumento en los síntomas y signos clínicos durante los primeros días de tratamiento, pero éstos se disipan al continuar el tratamiento a dosis adecuadas. Sin embargo, se han reportado sangrados vaginales im­portantes, requieriendo intervención médica o quirúrgi­ca, durante la continuación de la terapia en el tratamiento de los miomas uterinos submucosos. No se ha establecido clínicamente la seguridad del uso del acetato de leuprorelina en embarazo. Antes de iniciar tratamiento con acetato de leuprorelina, es aconsejable establecer si la paciente está embarazada. El acetato de leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere de anticoncepción, debe utilizarse un método no hormonal de anticoncepción.